Control de la expresión génica, formación de patrón y crecimiento durante el desarrollo de los apéndices
Resumen de Investigación:
La formación de un organismo adulto a partir de un óvulo fertilizado, es un proceso altamente regulado y complejo que requiere de la generación de gran cantidad de células con funciones especializadas que deben ensamblarse en tejidos y órganos. Durante este proceso, denominado morfogénesis, es necesaria la especificación de distintos territorios con identidades celulares especificas que se coordinan para dar lugar a la forma característica de un órgano y a su correcto funcionamiento. La morfogénesis depende, en gran medida, de la regulación en el tiempo y el espacio de la expresión génica y está mediado por un conjunto de factores de transcripción denominados genes selectores. Los genes selectores regulan la formación e identidad de órganos, tejidos y tipos celulares activando un programa de desarrollo específico y su implementación en comportamientos celulares. La proliferación celular, la apoptosis o los cambios de forma de las células son algunos de los procesos que moldean la forma de los órganos.
El mantenimiento funcional de tejidos y órganos depende de la eliminación de las células defectuosas. Aquellas células no especificadas correctamente o con daño en el ADN a menudo se eliminan por apoptosis. El equilibrio correcto entre la proliferación celular y la respuesta apoptótica es esencial para mantener la homeostasis tisular. Defectos en el control y coordinación de estos dos procesos son el sello distintivo de la progresión tumoral.
Nuestro principal objetivo es descifrar los mecanismos moleculares que controlan la especificación celular y la homeostasis tisular durante el desarrollo. Con este fin, utilizaremos el desarrollo de apéndices de Drosophila como nuestro modelo.
Tenemos dos objetivos principales en el laboratorio:
1) Especificación y morfogénesis de los apéndices: Estudiamos cómo se especifican las extremidades de la mosca (patas y alas) en el embrión y cómo se subdividen posteriormente en territorios con diferentes identidades celulares. También investigamos como esta información se traduce en comportamientos celulares para generar la forma final de una extremidad en tres dimensiones. A nivel molecular, un pequeño número de vías de señalización y factores de transcripción se utilizan de manera reiterada a lo largo del desarrollo para especificar y modelar los apéndices tanto en Drosophila como en vertebrados.
En esta imagen se puede observar una reconstrucción 3D de la formación del primordio de ala y halterio (en rojo) en un embrión de Drosophila. En verde se marcan los contornos celulares de las células epiteliales.
2) Coordinación entre la proliferación celular y la apoptosis durante la homeostasis tisular. El gen supresor de tumores p53 es un factor clave en la coordinación de las respuestas celulares producidas por diferentes estreses incluido el daño en el ADN. Estas respuestas incluyen la parada del ciclo celular, la activación de los mecanismos de reparación del ADN y, si el daño es demasiado severo, la apoptosis. Defectos en la capacidad de iniciar y coordinar cualquiera de estas respuestas son una de las principales causas del desarrollo del cáncer. En este proyecto, utilizamos Drosophila para estudiar la conexión entre la progresión del ciclo celular y la respuesta apoptótica inducida por el daño en el ADN.
Figura 1: Secuencia temporal del desarrollo embrionario de Drosophila. Un grupo de células provenientes del primordio de la pata (marcadas en verde) van a dar lugar a parte del primordio de ala (marcado en azul). Los contornos celulares están marcados en rojo.
Figura 2: La imagen es una composición de una pata silvestre mostrando los pliegues que prefiguran las articulaciones (arriba) y un mutante del gen dysf que carece de pliegues (abajo). Dlg (amarillo), nucleos (azul) y F-Actina (rojo-blanco).
Figura 3: Gradación de fenotipos generados por la pérdida de la función sucesiva de los genes de la familia Sp en Drosophila.
Apellidos | Nombre | Laboratorio | Ext.* | Categoría profesional | |
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Benchaib Capelo | Marian | 421 | 4436 | Estudiante | |
Castellanos Aguilar | César | 421 | 4436 | cesar.castellanos(at)cbm.csic.es | M3 Predoc.formación |
Estella Sagrado | Carlos | 415.3 | 4402 | cestella(at)cbm.csic.es | E.Científicos Titulares de Organismos Públicos de Investigación |
Kelleher López | Inés | 421 | 4436 | ikelleher(at)cbm.csic.es | M3 Predoc.formación |
Rubio Castillo | Carlos | 421 | 4402 | Estudiante TFM |
Publicaciones relevantes:
- 1: Ruiz-Losada M, González R, Peropadre A, Gil-Gálvez A, Tena JJ, Baonza A, Estella C. Coordination between cell proliferation and apoptosis after DNA damage in Drosophila. Cell death and differentiation, 10.1038/s41418-021-00898-6. 25 Nov. 2021, doi:10.1038/s41418-021-00898-6. PMID: 34824391
- 2: Ruiz-Losada M, Pérez-Reyes C, Estella C. Role of the Forkhead Transcription Factors Fd4 and Fd5 During Drosophila Leg Development. Front Cell Dev Biol. 2021 Aug 2;9:723927. doi: 10.3389/fcell.2021.723927. PMID: 34409041; PMCID: PMC8365472.
- 3: Velarde SB, Quevedo A, Estella C, Baonza A. Dpp and Hedgehog promote the glial response to neuronal apoptosis in the developing Drosophila visual system. PLoS Biol. 2021 Aug 11;19(8):e3001367. doi: 10.1371/journal.pbio.3001367. PMID: 34379617; PMCID: PMC8396793.
- 4: Blom-Dahl D, Córdoba S, Gabilondo H, Carr-Baena P, Díaz-Benjumea FJ, Estella C. In vivo analysis of the evolutionary conserved BTD-box domain of Sp1 and Btd during Drosophila development. Dev Biol. 2020 Oct 1;466(1-2):77-89. doi: 10.1016/j.ydbio.2020.07.011. Epub 2020 Jul 29. PMID: 32738261.
- 5: Córdoba S, Estella C. Role of Notch Signaling in Leg Development in Drosophila melanogaster. Adv Exp Med Biol. 2020;1218:103-127. doi:10.1007/978-3-030-34436-8_7. PMID: 32060874.
- 6: Córdoba S, Estella C. The transcription factor Dysfusion promotes fold and joint morphogenesis through regulation of Rho1. PLoS Genet. 2018 Aug 6;14(8):e1007584. doi: 10.1371/journal.pgen.1007584. PMID: 30080872; PMCID: PMC6095628.
- 7: Ruiz-Losada M, Blom-Dahl D, Córdoba S, Estella C. Specification and Patterning of Drosophila Appendages. J Dev Biol. 2018 Jul 14;6(3):17. doi: 10.3390/jdb6030017. PMID: 30011921; PMCID: PMC6162442.
- 8: Requena D, Álvarez JA, Gabilondo H, Loker R, Mann RS, Estella C. Origins and Specification of the Drosophila Wing. Curr Biol. 2017 Dec 18;27(24):3826-3836.e5. doi: 10.1016/j.cub.2017.11.023. Epub 2017 Dec 7. PMID: 29225023; PMCID: PMC5757315.
- 9: Córdoba S, Requena D, Jory A, Saiz A, Estella C. The evolutionarily conserved transcription factor Sp1 controls appendage growth through Notch signaling. Development. 2016 Oct 1;143(19):3623-3631. doi: 10.1242/dev.138735. Epub 2016 Aug 30. PMID: 27578786.
- 10: Córdoba S, Estella C. The bHLH-PAS transcription factor dysfusion regulates tarsal joint formation in response to Notch activity during drosophila leg development. PLoS Genet. 2014 Oct 16;10(10):e1004621. doi: 10.1371/journal.pgen.1004621. PMID: 25329825; PMCID: PMC4199481.
- 11: Bieli D, Kanca O, Requena D, Hamaratoglu F, Gohl D, Schedl P, Affolter M, Slattery M, Müller M, Estella C. Establishment of a Developmental Compartment Requires Interactions between three Synergistic Cis-regulatory Modules. PLoS Genet. 2015 Oct 15;11(10):e1005376. doi: 10.1371/journal.pgen.1005376. PMID: 26468882; PMCID: PMC4607503.
Colaboradores:
Richard Mann (Columbia University, NYC)
Markus Affolter (Biozentrum, Basel)
Matthew Slattery (Univ. of Minnesota, MN)
Jose Felix de Celis (CBMSO)
Antonio Baonza (CBMSO)