Desarrollo del sistema linfohematopoyético humano
Resumen de Investigación:
Nuestro grupo estudia los mecanismos que controlan las decisiones del destino de linaje de las células progenitoras hematopoyéticas humanas, con especial énfasis en la identificación de mecanismos celulares y moleculares implicados en el compromiso y la diferenciación de las células T en el timo humano. Los principales objetivos son: 1) descifrar los microambientes específicos y las vías moleculares involucrados en el programa de desarrollo T o no-T de los progenitores que colonizan el timo; 2) identificar los efectores moleculares del desarrollo fisiológico de células T cuya desregulación determina la generación de leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL), con el objetivo de desarrollar terapias específicas; y 3) caracterizar las alteraciones moleculares del microambiente tímico que relacionadas con la involución tímica dependiente de la edad, los efectos iatrogénicos, y / o la aplasia tímica, que deben ser el foco de nuevas estrategias regenerativas.
Mediante enfoques genéticos de pérdida y ganancia de función, ensayos de diferenciación celular in vitro e in vivo y modelos humanizados de enfermedad en ratón, hemos demostrado que la regulación espacio-temporal de la señalización a través de la vía Notch1 determina la formación de nichos intratímicos concretos, que soportan la especificación de distintos linajes hematopopéticos humanos T y no-T. Notch1 también regula la homeostasis de las células epiteliales tímicas, que determina la hipoplasia funcional del timo asociada al envejecimiento y la aparición de inmunosenescencia. Nuestros resultados también han demostrado una función predominante de la señalización por Notch1 en el desarrollo fisiológico y patológico de las células T humanas. Además, hemos demostrado el impacto oncogénico de Notch1 en un nuevo modelo de generación in vivo de T-ALL humana a partir de progenitores hematopoyéticos normales, identificando efectores moleculares implicados en: 1) la expansión de células pre-T normales y patológicas, y 2) la interacción de las células T-ALL pre-leucémicas con el microambiente de la médula ósea, un mecanismo obligatorio para la generación y progresión de las células que inician la leucemia. Colectivamente, nuestros datos la relevancia de la manipulación de objetivos Notch1 como una estrategia terapéutica prometedora para T-ALL, proporcionando una prueba de concepto de que nuestros nuevos enfoques inmunoterapéuticos validados en modelos preclínicos son adecuados para su posterior traducción a la clínica.
Figura-1: Expresión del ligando de Notch DLL1 en amígdala humana. DLL1: ligando delta-like 1. GC: centro germinal.
Figura-2: Análisis de la progresión tumoral in vivo en un modelo de xenotrasplante de células primarias de leucemia T-ALL humana modificadas genéticamente para expresar la proteína luciferasa.
| Apellidos | Nombre | Laboratorio | Ext.* | Categoría profesional | |
|---|---|---|---|---|---|
| Alcaín Sánchez | Juan | 222 | 4588 | jalcain(at)cbm.csic.es | Tit.Medio de Activ. Técn.y Profes. GP2 |
| Aparicio Valencia | Ángela | 222 | 4588 | Estudiante TFM | |
| Castillo Gutiérrez | Eloisa | 222 | 4588 | eloisa.castillo(at)cbm.csic.es | E.Ayudantes De Invest. De Los Oo.Publicos De Investigacion |
| Cela Rodríguez | Carmela | 222 | 4588 | ccela(at)cbm.csic.es | Titulado Sup. Actividades Tecn. y Prof.GP1 |
| Fuentes Villarejo | Patricia | 222 | 4588 | pfuentes(at)cbm.csic.es | M3 |
| García Peydró | Marina | 222 | 4588 | mgpeydro(at)cbm.csic.es | Titulado Sup. Actividades Tecn.y Prof.GP1 |
| Pérez Fernández | Raquel Victoria | 222 | 4588 | rvperez(at)cbm.csic.es | M3 Predoc.formación |
| Toribio García | María Luisa | 222 | 4556 | mtoribio(at)cbm.csic.es | E. Profesores de Investigación de Organismos Públicos de Investigación |
Publicaciones relevantes:
- González-García S, Mosquera M, Fuentes P, Palumbo T, Escudero A, Pérez-Martínez A, Ramírez-Orellana M, Corcoran AE, Toribio ML. IL-7R is essential for leukemia-initiating cell activity and pathogenesis of T-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood 2019;134(24):2171-2182.
- Sánchez-Martínez D, Baroni ML, Gutierrez-Agüera F, Roca-Ho H, Blanch-Lombarte O, González-García S, Torrabadell M, Junca J, Ramírez-Orellana M, Velasco-Hernández T, Bueno C, Fuster JL, Prado JG, Calvo J, Uzan B, Cools J, Camos M, Pflumio F, Toribio ML, Menéndez P. Fratricide-resistant CD1a-specific CAR T-cells for the treatment of cortical T-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood 2019;133(21):2291-2304.
- García-León MJ, Fuentes P, de la Pompa JL and Toribio ML. Dynamic regulation of Notch1 activation and Notch ligand expression in human thymus development. Development 2018;145(16).
- García-Peydró M, Fuentes P, Mosquera M. García-León MJ, Alcain J, Rodríguez A, García de Miguel P, Menéndez P, Weijer K, Spits H, Scadden DT, Cuesta-Mateos C, Muñoz-Calleja C, Sánchez-Madrid F and Toribio ML. The NOTCH1-CD44 axis drives pathogenesis in a T-cell acute lymphoblastic leukemia model. The Journal of Clinical Investigation 2018;128(7):2802-2818.
- Robles-Valero J, Lorenzo-Martín LF, Menacho-Márquez M, Fernández-Pisonero I, Abad A, Camós M, Toribio ML, Espinosa L, Bigas A, Bustelo XR. A Paradoxical Tumor-Suppressor Role for the Rac1 Exchange Factor Vav1 in T Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Cancer Cell 2017;32(5):608-623.
- Martín-Gayo E, González-García S, García-León MJ, Murcia-Ceballos A, Alcain J, García-Peydró M, Allende L, de Andrés B, Gaspar ML, Toribio ML. Spatially restricted JAG1-Notch signaling in human thymus provides suitable DC development niches. The Journal of Experimental Medicine 2017;214(11):3361-3379.
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- Ayllon V, Bueno C, Ramos-Mejía V, Navarro-Montero O, Prieto C, Real PJ, Romero T, García-León MJ,Toribio ML, Bigas A, Menendez P. The Notch ligand DLL4 specifically marks human hematoendothelial progenitors and regulates their hematopoietic fate. Leukemia 2015;29(8):1741-53.
- Rodriguez RM, Suarez-Alvarez B, Mosén-Ansorena D, García-Peydró M, Fuentes P, García-León MJ, Gonzalez-Lahera A, Macias-Camara N, Toribio ML, Aransay AM, Lopez-Larrea C. Regulation of the transcriptional program by DNA methylation during human αβ T-cell development. Nucleic Acids Research 2015;43(2):760-74.
Tesis doctorales:
- Fátima Bayón Calderón. "Preclinical targeting of T-ALL relapse using of a novel immunotherapy with anti-pre-TCR CAR-T cells". Facultad de Ciencias. Universidad Autónoma de Madrid. En desarrollo.
- Alba Murcia Ceballos. "Study of the oncogenic molecular pathways underlying wild type and mutants IL-7R and T-ALL metabolism". Facultad de Ciencias. Universidad Autónoma de Madrid. En desarrollo.
- Olga Lancho Medina. "Estudio de la función de SFRP1 en la ontogenia de los linfocitos T y en la patogenia de la leucemia T linfoblástica aguda". Facultad de Ciencias. Universidad Autónoma de Madrid. Julio 2017. Sobresaliente cum laude.
- Mª Jesús García León. "Expression and functional analysis of the Notch signalling pathway within the thymus microenvironment". Facultad de Ciencias. Universidad Autónoma de Madrid. Enero 2016. Sobresaliente cum laude.
- Marta Mosquera Sáiz. "Estudio de la contribución de la vía de Notch1 y sus efectores moleculares a la patogénesis de la leucemia T linfoblástica aguda (T-ALL)". Facultad de Ciencias. Universidad Autónoma de Madrid. Julio 2015. Sobresaliente cum laude.
- Sara González García. "Cooperación funcional de Notch1 e IL-7R en el desarrollo de los linfocitos T humanos y en la fisiopatología de la leucemia T linfoblástica aguda". Facultad de Ciencias. Universidad Autónoma de Madrid. Junio 2011. Sobresaliente cum laude.
- Enrique Martín Gayo. "Función tolerogénica, origen y diferenciación de las células dendríticas plasmacitoides residentes en el timo humano". Facultad de Ciencias. Universidad Autónoma de Madrid. Diciembre 2010. Sobresaliente cum laude.
Patentes:
- ”Aplicación terapéutica de agentes inhibidores de CD44 frente a la leucemia linfoblástica aguda (ALL) humana” (Patente ES201231274). María Luisa Toribio, Marina García Peydró y Francisco Sánchez Madrid. N. de solicitud: PCT/ES2013/070576. País de prioridad: Todos. Fecha de prioridad: 2013. Entidad titular: UAM y CSIC.
- “Tratamiento terapéutico de leucemias linfoblásticas agudas T y B y linfomas humanos por inhibición del receptor de interleuquina-7 (IL-7R)”. María Luisa Toribio, Marina García Peydró, Sara González García, Patricia Fuentes y Juan Alcain. N. de solicitud: PCT/ES2013/070923. País de prioridad: Todos. Fecha de prioridad: 2013. Entidad titular: CSIC.
- "Pre-receptor de las células T (Pre-TCR): Caracterización y regulación de su expresión y función durante el desarrollo de las células T en humanos". María Luisa Toribio García, Graciela Carrillo Rosales, Almudena Rodríguez Ramiro, Yolanda Rodríguez Carrasco y Virginia García de Yébenes Mena. N. de solicitud: PCT/ES02/00387. País de prioridad: EU/USA. Fecha de prioridad: 2002. Entidad titular: CSIC.
