Dominios del TCR en la diferenciación de células T y respuestas fisiológicas, patológicas y terapéuticas
Resumen de Investigación:
Las células T utilizan su receptor de células T (TCR) para escanear continuamente moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) que presentan el inmenso repertorio de péptidos derivados del proteoma que se encuentra en el huésped. La presentación de péptidos derivados de patógenos da lugar a respuestas inmunes beneficiosas, mientras que las respuestas contra péptidos derivados del propio huésped pueden conducir a manifestaciones autoinmunes. Nuestra investigación se centra en comprender cómo la organización del TCR en nanoclusters permite que las células T se activen al reconocer solo unas pocas moléculas MHC unidas a péptidos. Usamos modelos de ratones transgénicos para estudiar el papel de los nanoclusters de TCR durante la diferenciación temprana de las células T, donde se lleva a cabo cun proceso de selección que filtra las células T potencialmente autoinmunes, y para comprender cómo esta organización impacta en la capacidad de generar memoria protectora y respuestas autoinmunes no deseadas. También desarrollamos nuevos enfoques para mejorar las respuestas de las células T contra el cáncer, centrándonos en los dominios de señalización de los receptores específicos de tumores recombinantes. Nuestra investigación muestra que la identidad y topología de los dominios de señalización derivados de TCR de estos receptores recombinantes determina su eficiencia con respecto a la activación de las células T. Estos resultados tienen una implicación directa para mejorar la inmunoterapia del cáncer celular. También proporcionan nuevos avances en la comprensión de los mecanismos subyacentes a la función de TCR, que estamos siguiendo actualmente. En un tercer proyecto de orientación clínica, nuestro objetivo es generar células con Receptor Quimérico contra antígeno (CAR-T)contra la leucemia mieloide aguda (LMA). La inmunoterapia celular contra este tipo de cáncer se ha visto frenada por una toxicidad inaceptable contra los precursores mieloides del paciente que expresan el mismo antígeno que los que se dirigen a las células malignas LMA. Como no se han definido mejores antígenos diana, estamos generando células CAR-T que utilizan una puerta lógica formada por un CAR activador que reconoce el antígeno compartido en precursores y LMA y un receptor inmunitario inhibidor que reconoce un ligando expresado solo por los precursores mieloides. Si tiene éxito, este concepto se puede aplicar a otro tipo de cánceres utilizando combinaciones apropiadas de receptores activadores e inhibidores.
Imágenes de microscopía electrónica de barrido (panel izquierdo: electrones secundarios; panel derecho: electrones de retrodispersión) de la línea celular de leucemia T humana Jurkat marcada con un anticuerpo contra el complejo TCR y proteína A conjugada con oro de 10 nm (puntos blancos). Imágenes obtenidas en colaboración con los Dres. González y San Pablo del Instituto de Micro y Nanotecnología (CSIC).
Apellidos | Nombre | Laboratorio | Ext.* | Categoría profesional | |
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Gutiérrez Pliego | María | 222 | 4682 | Estudiante | |
Horndler Gil | Lydia Begoña | 221 | 4600 | lydia.horndler(at)cbm.csic.es | Investigador Indef. GP1 |
Rodríguez Moraga | María | 222 | 4682 | Estudiante TFG | |
Serrano Pérez | Irene | 221 | 4682 | iserrano(at)cbm.csic.es | M3 Predoc.formación |
Van Santen | Hisse Martien | 221 | 4682 | hvansanten(at)cbm.csic.es | E.Científicos Titulares de Organismos Públicos de Investigación |
Publicaciones relevantes:
- Horndler, L, Delgado P, Abia D, Balabanov I, Martínez‐Fleta P, Cornish G, Llamas MA, Serrano‐Villar S, Sánchez‐Madrid F, Fresno M, van Santen HM, Alarcón B (2021). Flow cytometry multiplexed method for the detection of neutralizing human antibodies to the native SARS‐CoV‐2 spike protein. EMBO Mol Med 13: e13549; doi: 10.15252/emmm.202013549
- Martín-Leal A, Blanco R, Casas J, Sáez ME, Rodríguez-Bovolenta E, de Rojas I, Drechsler C, Real LM, Fabrias G, Ruíz A, Castro M, Schamel WWA, Alarcón B, van Santen HM, Mañes S (2020). CCR5 deficiency impairs CD4+ T cell memory responses and antigenic sensitivity through increased ceramide synthesis. EMBO J 39: e104749; doi: 10.15252/embj.2020104749
- Mirones I, Moreno L, Patiño-García A, Lizeaga G, Moraleda JM, Toribio ML, Pérez-Martínez A, en representación del Grupo de Inmunoterapia y Terapias Avanzadas de la Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátricas (24/26) (2020). Inmunoterapia con células CAR-T en hematooncología pediátrica. An Pediatr (Barc) 93: 59.e1-59.e10; doi: 10.1016/j.anpedi.2019.12.014.
- Martínez-Riaño A, Bovolenta ER, Boccasavia VL, Ponomarenko J, Abia D, Oeste CL, Fresno M, van Santen HM*, Alarcon B*. (2019). RRAS2 shapes the TCR repertoire by setting the threshold for negative selection. J. Exp. Med. 216, 2427-2447 (*: co-corresponding authors).
- Castro M*, van Santen HM*, Ferez M, Alarcón B, Lythe GD, Molina-Paris C (2014). Receptor Pre-Clustering and T cell Responses: Insights into Molecular Mechanisms. Front. Immunol. 5, 132; doi: 10.3389/fimmu.2014.00132 (*: co-corresponding authors).
- Férez M, Castro M, Alarcon B*, van Santen HM* (2014). Cognate peptide-MHC complexes are expressed as tightly apposed nanoclusters in virus-infected cells to allow TCR crosslinking. J. Immunol. 192, 52-58 (*: co-corresponding authors).
- Fiala G, Rejas MT, Schamel WW, van Santen HM (2013). Visualization of TCR Nanoclusters via Immunogold Labeling, Freeze-Etching, and Surface Replication. Methods in Cell Biology 117, 391 - 410.
- Bains I, van Santen HM, Seddon B, Yates AW (2013). Models of self-peptide sampling by developing T cells identify candidate mechanisms of thymic selection. PLoS Computational Biology 9 - 7, pp. e1003102.
- Kumar R, Ferez M, Swamy M, Arechaga I, Rejas MT, Valpuesta JM, Schamel WW, Alarcon B*, van Santen HM* (2011). Increased Sensitivity of Antigen-Experienced T Cells through the Enrichment of Oligomeric T Cell Receptor Complexes. Immunity 35, 375-387 (*: co-corresponding authors).
Capítulos de libros y reseñas:
Alarcón B, van Santen HM (2016). T Cell Receptor Triggering. In: Ralph A Bradshaw and Philip D Stahl (Editors-in-Chief), Encyclopedia of Cell Biology, Vol 3, Functional Cell Biology, pp. 650-659. Waltham, MA: Academic Press; doi:10.1016/B978-0-12-394447-4.30097-9
Martín-Blanco N, van Santen HM, Alarcón B (2016). TCR Signaling: Proximal Signaling. In: Ratcliffe, M.J.H. (Editor in Chief), Encyclopedia of Immunobiology, Vol. 3, pp. 1–8. Oxford: Academic Press http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-374279-7.11002-1