CENTRO DE BIOLOGÍA MOLECULAR SEVERO OCHOACaptura de pantalla 2022 09 14 a las 10.27.10    

Inmunología viral

Resumen de Investigación:

El objetivo del laboratorio está orientado a la mejora del control por parte del sistema inmunitario de infecciones crónicas y oportunistas, en las que la respuesta inmune celular juega un papel esencial, con el fin último de contribuir al diseño racional de vacunas. A pesar del conocimiento acumulado, siguen sin estar disponibles vacunas que induzcan una respuesta de linfocitos T potente y duradera. En la actualidad, más allá del contexto de vacunación infantil, el objetivo del desarrollo de vacunas busca proteger a un creciente número de pacientes adultos con patologías diversas que abarcan desde un origen congénito (inmunodeficiencias primarias) como iatrogénico (cáncer, trasplante de órganos, autoinmunes), o bien necesarias en momentos específicos de la vida (embarazo, vejez). Por ello estamos analizando aspectos básicos de la respuesta celular inmune antiviral y de la vacunación, mediante el uso de modelos de ratón que presentan una inmunocompetencia parcial en combinación con la infección por dos virus de relevancia en el desarrollo de vacunas.

El primer modelo se trata de ratones deficientes en el transportador asociado a procesamiento antigénico (TAP), que juega un papel central en la vía de presentación antigénica por las moléculas de MHC de clase I, y que son reconocidas por los linfocitos T CD8+, los cuales median la eliminación de las células infectadas in vivo. Estos ratones son un modelo de los pacientes deficientes en este transportador, quienes sufren infecciones bacterianas recurrentes severas y poseen una grave deficiencia inmune CD8, a pesar de ser funcionales sus linfocitos T CD8+. En el laboratorio estamos identificando epítopos peptidicos virales presentados por MHC-I en ausencia de TAP, las proteasas y las vías de procesamiento antigénico que los generan en las células infectadas, y evaluando su contribución a la respuesta CD8 en estos animales.

El segundo modelo lo constituyen ratones deficientes en la proteína de señalización Nras, que hemos demostrado que presentan un defecto en Eomes que afecta al desarrollo de los linfocitos T CD8+ antivirales de memoria, afectando por ello a la vacunación. Actualmente estamos explorando vías de inmunización que puedan superar este defecto y que podrían ser útiles en el diseño de vacunas.

Los modelos de infección viral que utilizamos son el virus vaccinia y el citomegalovirus de ratón. El virus vaccinia, un poxvirus, es el vector vacunal del primer y mayor éxito del uso de la vacunación en salud pública: la erradicación de la viruela, declarada así de forma oficial en 1980. Los citomegalovirus por su parte son relevantes como potenciales vectores vacunales, pues durante la infección latente presentan antígenos virales continuamente, sin patología, lo que lleva a lo largo de la vida a un alto número de linfocitos T específicos del virus, la denominada memoria inflacionaria.

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Figura 1. Vía de procesamiento y presentación de antígenos virales por MHC de clase I. En el panel izquierdo se muestra el papel central del transportador TAP en ella, transportando péptidos y sirviendo de soporte para el complejo de carga de MHC de clase I con péptidos (PLC). En el panel derecho se muestra el efecto de la inactivación de TAP sobre la presentación antigénica y se indican posibles rutas que pueden mediar la presentación, aunque reducida, de péptidos virales por MHC de clase I.

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Figura 2. Generación de linfocitos T citotóxicos CD8+ de memoria. El panel izquierdo muestra la vía de señalización del receptor de la célula T (TCR) mediada por Nras, que lleva a la inducción del factor de transcripción Eomes, lo que promueve la diferenciación a células T de memoria. En el panel derecho se muestra las consecuencias de la inactivación de Nras, con el consecuente defecto en Eomes, dando lugar a una deficiente respuesta de memoria de células T CD8+.

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ApellidosNombreLaboratorioExt.*e-mailCategoría profesional
Antón CantoLuis Carlos2044553lanton(at)cbm.csic.esE.Científicos Titulares de Organismos Públicos de Investigación
Campos SánchezElena2044461ecampos(at)cbm.csic.esDoctor FC2
Fernández MartínezMaría2044461Estudiante
Gutiérrez OlivaLaura Luna2044431llgutierrez(at)cbm.csic.esM3
Mena RomeroBeatriz2044461bmena(at)cbm.csic.esM1
Ramos Alvarez-BuyllaManuel2044461mbuylla(at)cbm.csic.esE.Científicos Titulares de Organismos Públicos de Investigación
Rodríguez RojasCristina2044461cristina.rrojas(at)cbm.csic.esM3
Rubio CachazoCarolina2044461carolina.rubio(at)cbm.csic.esM1
Soto ZaragozaAndrés2044461andres.soto(at)cbm.csic.esTitulado Sup. Actividades Tecn. y Prof.GP1
Val LatorreMargarita del2044460mdval(at)cbm.csic.esE. Investigadores Científicos de Organismos Públicos

Publicaciones relevantes:

  • M. Del Val, L.C. Antón, M. Ramos, V. Muñoz-Abad, E. Campos-Sánchez, Endogenous TAP-independent MHC-I antigen presentation: not just the ER lumen, Curr. Op. Immunol. 64 (2020) 9-14.
  • J. Navarro, B. Gozalbo-López, A.C. Méndez, F. Dantzer, V. Schreiber, C. Martínez, D.M. Arana, J. Farrés, B. Revilla-Nuin, M.F. Bueno, C. Ampurdanés, M.A. Galindo-Campos, P.A. Knobel, S. Segura-Bayona, J. Martin-Caballero, T.H. Stracker, P. Aparicio, M. Del Val, J. Yélamos, PARP-1/PARP-2 double deficiency in mouse T cells results in faulty immune responses and T lymphomas, Sci. Rep. 7(1) (2017) 41962.
  • M. Ramos, Y. Lao, C. Eguiluz, M. Del Val, I. Martínez, Urokinase receptor-deficient mice mount an innate immune response to and clarify respiratory viruses as efficiently as wild-type mice, Virulence 6(7) (2015) 710-715.
  • L.C. Antón, J.W. Yewdell, Translating DRiPs: MHC class I immunosurveillance of pathogens and tumors, J. Leuk. Biol. 95(4) (2014) 551-562.
  • S. Iborra, M. Ramos, D.M. Arana, S. Lázaro, F. Aguilar, E. Santos, D. López, E. Fernández-Malavé, M. Del Val, N-ras couples antigen receptor signaling to Eomesodermin and to functional CD8+ T cell memory but not to effector differentiation, J. Exp. Med.210(7) (2013) 1463-1479.
  • M. Buxadé, G. Lunazzi, J. Minguillón, S. Iborra, R. Berga-Bolaños, M. del Val, J. Aramburu, C. López-Rodríguez, Gene expression induced by Toll-like receptors in macrophages requires the transcription factor NFAT5, J. Exp. Med.  209(2) (2012) 379-393.
  • P.S. Satheshkumar, L.C. Anton, P. Sanz, B. Moss, Inhibition of the Ubiquitin-Proteasome System Prevents Vaccinia Virus DNA Replication and Expression of Intermediate and Late Genes, J. Virol. 83(6) (2009) 2469-2479.
  • F. Medina, M. Ramos, S. Iborra, P. de León, M. Rodríguez-Castro, M. Del Val, Furin-Processed Antigens Targeted to the Secretory Route Elicit Functional TAP1−/−CD8+ T Lymphocytes In Vivo, J. Immunol. 183(7) (2009) 4639-4647.
  • L. Saveanu, O. Carroll, V. Lindo, M. Del Val, D. Lopez, Y. Lepelletier, F. Greer, L. Schomburg, D. Fruci, G. Niedermann, P.M. van Endert, Concerted peptide trimming by human ERAP1 and ERAP2 aminopeptidase complexes in the endoplasmic reticulum, Nature Immunol. 6(7) (2005) 689-697.
  • B.C. Gil-Torregrosa, A.R. Castano, M. Del Val, Major histocompatibility complex class I viral antigen processing in the secretory pathway defined by the trans-Golgi network protease furin, J. Exp. Med. 188(6) (1998) 1105-1116.

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