Estudios fisiopatológicos y desarrollo de terapias en modelos animales y celulares de enfermedades neurometabólicas

Resumen de Investigación:

El grupo pertenece al CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER) y al Instituto de Investigación Sanitaria IdiPAZ y colabora activamente con el Centro de Diagnóstico de Enfermedades Moleculares (CEDEM, Facultad de Ciencias, UAM). Nuestro trabajo se centra en enfermedades neurometabólicas, entre ellas la acidemia propiónica (AP) y las hiperfenilalaninemias, deficiencias enzimáticas de herencia autosómica recesiva que se caracterizan por la acumulación tóxica de precursores y de sus derivados y la falta de metabolitos posteriores.

Nuestro proyecto representa un estudio traslacional con el objetivo de generar y caracterizar modelos celulares y animales relevantes de enfermedad como herramientas de investigación para comprender los mecanismos moleculares y fisiopatológicos de enfermedad, analizar biomarcadores potenciales para el pronóstico y el seguimiento, así como identificar nuevas dianas terapéuticas. El objetivo final es el desarrollo de terapias personalizadas dirigidas al RNA (oligonucleótidos antisentido) así como terapias farmacológicas con compuestos antioxidantes y activadores mitocondriales, mediante la realización de estudios preclínicos en los modelos específicos de cada enfermedad.

El grupo de investigación tiene una larga experiencia en el uso de la terapia antisentido in vitro e in vivo para corregir mutaciones de splicing en diferentes enfermedades raras, incluidas las hiperfenilalaninemias, participando en Acciones EU-COST con esa temática. Actualmente, estamos aplicando la técnica de edición génica CRISPR/Cas9 para generar modelos celulares y animales con mutaciones de splicing específicas, con objeto de identificar y testar oligonucleótidos antisentido terapéuticos. 

Por otra parte, nos hemos centrado en el estudio de la fisiopatología de la acidemia propiónica (AP), una de las acidemias orgánicas más frecuentes en la que hemos demostrado, utilizando un modelo murino, la contribución de la disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo y la desregulación de miRNAs a las alteraciones multiorgánicas de la enfermedad. Hemos revelado la alteración en el manejo del Ca2+, asociado a niveles elevados de ROS y de SERCA2a oxidada, así como la desregulación de cardiomiRs  específicos, como mecanismos implicados en el desarrollo de cardiomiopatías en AP. También es importante señalar que hemos demostrado el efecto beneficioso del tratamiento con antioxidantes (resveratrol, MitoQ) tanto a nivel in vitro (fibroblastos de pacientes) como in vivo (modelo murino) y se están testando otros antioxidantes y activadores de la biogénesis mitocondrial. Hemos generado células iPS derivadas de fibroblastos de pacientes y diferenciado a neuronas y a cardiomiocitos, linajes celulares relevantes en la enfermedad, para estudios fisiopatológicos y de análisis de terapias génicas y farmacológicas.

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Figura 1. miRNAs desregulados en el modelo murino de acidemia propiónica potencialmente implicados en la fisiopatología (adaptado de Rivera-Barahona et al. Sci Rep 2017).

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Figura 2. Generación de cardiomiocitos, neuronas GABAérgicas y astrocitos derivados de iPSC con acidemia propiónica. La diferenciación se analizó mediante inmunocitoquímica usando anticuerpos contra las proteínas: actina de músculo liso (cardiomiocitos), β-III-tubulina (neuronas) y GFAP (astrocitos).

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* Para llamadas desde el exterior a la extension xxxx se debe marcar: 34 91196xxxx
Apellidos Nombre Laboratorio Ext.* e-mail Categoría profesional
Alonso Barroso Esmeralda 220 4596 esmeralda.alonso(at)cbm.csic.es Tit.Sup.Activ.Técn.y Profes. GP1
Álvarez García María del Mar 220 4596 malvarez(at)cbm.csic.es E. Técnicos Superiores Especializados de Organismos Públicos de Investigación
Fulgencio Covián Alejandro 220 4596/7830 alejandro.fulgencio(at)cbm.csic.es Titulado Sup.de Actividades Técn. y Profes. GP1
González Jabalera Pablo 220 4596 Estudiante TFM
Martínez Pizarro Ainhoa 220 4596/7830 ainhoa.martinez(at)cbm.csic.es Tco. de Investigación y Laboratorio
Montalvo de la Prida Elena 220 4596/7830 emontalvo(at)cbm.csic.es Tit.Sup.Activ.Técn.y Profes. GP1
Richard Rodríguez Eva María 220 4628/4596 erichard(at)cbm.csic.es Profesor Titular Universidad, GA
Ruiz Desviat Lourdes 220 4566/7830 lruiz(at)cbm.csic.es Profesor Titular Universidad, GA
Sanchez Lijarcio Obdulia 220 4560/7830 Titulado Sup.de Actividades Técn. y Profes. GP1
Vicente López Rubén 220 4566 Estudiante TFG

Publicaciones relevantes:

  • Pathogenic implications of dysregulated miRNAs in propionic acidemia related cardiomyopathy. Fulgencio-Covián A, Alonso-Barroso A, Guenzel AJ, Rivera-Barahona A, Ugarte M, Pérez B, Barry MA, Pérez-Cerdá C, Richard E, Desviat LR*. Transl Res (2020), doi: doi: 10.1016/j.trsl.2019.12.004.
  • Intracellular calcium mishandling leads to cardiac dysfunction and ventricular arrhythmias in a mouse model of propionic acidemia. Tamayo M, Fulgencio-Covián A, Navarro-García JA, Val-Blasco A, Ruiz-Hurtado G, Gil-Fernández M, Martín-Nunes L, Lopez JA, Desviat LR, Delgado C, Richard E*, Fernández-Velasco M*. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2020 Jan 1;1866(1):165586. doi: 10.1016/j.bbadis.2019.165586
  • COST Actions: fostering collaborative research for rare diseases. Desviat LR*, Mallebrera CJ, Vallejo-Illarramendi A, Mayán MD, Nogales-Gadea G, Arechavala-Gomeza V. Lancet Neurol. 2019 Nov;18(11):989-991. doi: 10.1016/S1474-4422(19)30366-7.
  • Generation and characterization of a human iPSC line (UAMi004-A) from a patient with propionic acidemia due to defects in the PCCB gene. López-Márquez A, Alonso-Barroso E, Cerro-Tello G, Bravo-Alonso I, Arribas-Carreira L, Briso-Montiano Á, Navarrete R, Pérez-Cerdá C, Ugarte M, Pérez B, Desviat LR, Richard E*. Stem Cell Res. 2019 Jul;38:101469. doi: 10.1016/j.scr.2019.101469.
  • Altered Redox Homeostasis in Branched-Chain Amino Acid Disorders, Organic Acidurias, and Homocystinuria. Richard E, Gallego-Villar L, Rivera-Barahona A, Oyarzábal A, Pérez B, Rodríguez-Pombo P, Desviat LR*. Oxid Med Cell Longev. 2018 Mar 20;2018:1246069. doi: 10.1155/2018/1246069.
  • Intronic PAH gene mutations cause a splicing defect by a novel mechanism involving U1snRNP binding downstream of the 5' splice site. Martínez-Pizarro A, Dembic M, Pérez B, Andresen BS, Desviat LR*. PLoS Genet. 2018 Apr 23;14(4):e1007360. doi: 10.1371/journal.pgen.1007360
  • Generation and characterization of a human iPSC line from a patient with propionic acidemia due to defects in the PCCA gene. Alonso-Barroso E, Brasil S, Briso-Montiano Á, Navarrete R, Pérez-Cerdá C, Ugarte M, Pérez B, Desviat LR, Richard E*. Stem Cell Res. 2017 Aug;23:173-177. doi: 10.1016/j.scr.2017.07.021.
  • Dysregulated miRNAs and their pathogenic implications for the neurometabolic disease propionic acidemia. Rivera-Barahona A, Fulgencio-Covián A, Pérez-Cerdá C, Ramos R, Barry MA, Ugarte M, Pérez B, Richard E, Desviat LR*. Sci Rep. 2017 Jul 18;7(1):5727. doi: 10.1038/s41598-017-06420-8.
  • Delivery is key: lessons learnt from developing splice-switching antisense therapies. Godfrey C, Desviat LR, Smedsrød B, Piétri-Rouxel F, Denti MA, Disterer P, Lorain S, Nogales-Gadea G, Sardone V, Anwar R, El Andaloussi S, Lehto T, Khoo B, Brolin C, van Roon-Mom WM, Goyenvalle A, Aartsma-Rus A, Arechavala-Gomeza V. EMBO Mol Med. 2017 May;9(5):545-557. doi: 10.15252/emmm.201607199.
  • In vivo evidence of mitochondrial dysfunction and altered redox homeostasis in a genetic mouse model of propionic acidemia: Implications for the pathophysiology of this disorder. Gallego-Villar L, Rivera-Barahona A, Cuevas-Martín C, Guenzel A, Pérez B, Barry MA, Murphy MP, Logan A, Gonzalez-Quintana A, Martín MA, Medina S, Gil-Izquierdo A, Cuezva JM, Richard E, Desviat LR*. Free Radic Biol Med. 2016 Jul;96:1-12. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.04.007

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