Fisiopatología molecular de la fibrosis

Resumen de Investigación:

Nuestro laboratorio está interesado en los mecanismos moleculares que subyacen al proceso de fibrogénesis en patología humana. La fibrosis orgánica es el resultado final común de muchas enfermedades como la nefropatía diabética, cirrosis hepática, esclerodermia o esclerosis miocárdica. Implica el reemplazo de tejido vivo celular por matriz extracelular, con el posterior trastorno funcional. Por lo tanto, es crucial entender las vías moleculares subyacentes que conducen al desarrollo de fibrosis. Los microARN son  reguladores post-transcripcionales esenciales de la expresión génica en múltiples vías fisiológicas y fisiopatológicas, incluida la fibrosis. En el caso de la fibrosis renal, que es la causa última de la enfermedad renal crónica, las alteraciones mitocondriales y fracaso bioenergético constituyen aspectos clave. Durante los últimos años nos hemos centrado en la fibrosis renal en relación con dos preguntas: a) el papel del metabolismo oxidativo en la génesis de la lesión y reparación renal y b) el papel de miRNAs involucrados en rutas metabólicas críticas para la función de las células epiteliales tubulares. Nuestro objetivo es prevenir, diferir o revertir la fibrosis en el riñón mediante el conocimiento de los cambios metabólicos subyacentes asociados a la fibrosis renal. Para este fin utilizamos modelos animales con ganancia específica de función para enzimas implicadas en metabolismo oxidativo, así como animales con una interrupción del ritmo circadiano. Estos estudios se complementan con modelos celulares y enfoques bioquímicos dirigidos hacia la mejoría de la función mitocondrial.

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Figura 1. Modelo animal de fibrosis renal. Tinción de rojo sirio de secciones de riñón tratados con miR-9-5p en el modelo de obstrucción unilateral uretral (UUO).

* Editor asociado  de la revista Redox Biology http://www.journals.elsevier.com/redox-biology/

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ApellidosNombreLaboratorioExt.*e-mailCategoría profesional
Herrero LahuertaJosé Ignacio1034456jiherrero(at)cbm.csic.esTitulado Sup. Actividades Tecn. y Prof.GP1
Lamas PeláezSantiago1034455slamas(at)cbm.csic.esE. Profesores de Investigación de Organismos Públicos de Investigación
López LópezArturo Enrique4401Estudiante TFM
Miguel HerranzVerónica1034456vmiguel(at)cbm.csic.esTitulado Sup. Actividades Tecn. y Prof.GP1
Rey SerraCarlos1034456carlos.rey(at)cbm.csic.esTitulado Sup. Actividades Tecn. y Prof.GP1
Tituaña FajardoJessica Paola1034456jtituana(at)cbm.csic.esTitulado Medio de Actividades Tecn.y Prof.GP2

Publicaciones relevantes:

  • Ruiz-Ortega M, Rayego-Mateos S, Lamas S, Ortiz A, Rodrigues-Díez R. Targeting the progression of chronic kidney disease. Nature Reviews Nephrology. 2020, DOI: 10.1038/s41581-019-0248-y
  • Fierro-Fernández M, Miguel V, Márquez-Expósito L, Nuevo-Tapioles C, Herrero JI, Blanco-Ruiz E, Tituaña J, Castillo C, Cannata P, Monsalve M, Ruiz-Ortega M, Ramos R, Lamas S. MiR-9-5p protects from kidney fibrosis by metabolic reprogramming.FASEB Journal. 2020. 34(1):410-431.
  • Price NL*, Miguel V*, Ding W, Singh AK, Malik S, Rotllan N, Moshnikova A, Toczek J, Zeiss C, Sadeghi M, Arias Rueda N, Baldán A, Andreev O, Rodriguez-Puyol D, Bahal R, Reshetnyak YK, Suárez Y, Fernández-Hernando C*, Lamas S*. Genetic deficiency and pharmacological inhibition of miR-33 enhances renal fatty acid oxidation and attenuates kidney fibrosis. JCI Insight.2019. 4 (22).
  • Miguel V, Lamas S. Redox Distress in Organ Fibrosis: The Role of Non-Coding RNAs. Oxidative Stress: Eustress and Distress. Role in Health and Disease Processes. Helmut Sies (Ed.). Elsevier. pp 779-820. 2019
  • Espinosa-Díez C, Miguel V, Vallejo S, Sánchez FJ, Sandoval E, Blanco E, Cannata P, Peiró C, Sánchez-Ferrer CF, Lamas S. Role of glutathione biosynthesis in endothelial dysfunction and fibrosis. Redox Biol. 2018. 14:88-99.
  • Miguel V, Busnadiego O, Fierro-Fernandez M, Lamas S. Protective role of miR-9-5p in the fibrogenic transformation of human dermal fibroblasts. Fibrogenesis and Tissue Repair. 9:7, 2016.
  • Sánchez-Gómez FJ, Calvo E, Bretón-Romero R, Fierro-Fernández M, Anilkumar N, Shah AM, Schröder K, Brandes RP, Vázquez J, Lamas S. NOX4-dependent hydrogen peroxide promotes shear stress-induced SHP2 sulfenylation and eNOS activation. Free Radic Biol Med. 89:419-30, 2015.
  • Fierro-Fernández M, Busnadiego Ó, Sandoval P, Espinosa-Díez C, Blanco-Ruiz E, Rodríguez M, Pian H, Ramos R, López-Cabrera M, García-Bermejo ML, Lamas S. miR-9-5p suppresses pro-fibrogenic transformation of fibroblasts and prevents organ fibrosis by targeting NOX4 and TGFBR2. EMBO Rep.16:1358-77, 2015.
  • Espinosa-Diez C, Fierro-Fernández M, Sánchez-Gómez F, Rodríguez-Pascual F, Alique M, Ruiz-Ortega M, Beraza N, Martínez-Chantar ML, Fernández-Hernando C, Lamas S. Targeting of Gamma-Glutamyl-Cysteine Ligase by miR-433 Reduces Glutathione Biosynthesis and Promotes TGF-β-Dependent Fibrogenesis. Antioxid Redox Signal. 23:1092-1105, 2015.

Tesis doctorales: 

  • Veronica Miguel.(2019). The Metabolic Basis  of Renal Fibrosis: Role of microRNAs and insight from genetic models targeting lipid metabolism. Director: Santiago Lamas.
  • M. Cristina  Espinosa Diez (2015). Papel de la g-glutamilcistein ligasa en modelos de daño vascular y fibrótico e implicación de miR-433 en la sintesis de  glutation. Director: Santiago Lamas
  • M. Ángeles Higueras López (2014). Fisiología y Fisiopatología de DLK-1 en el Endotelio Vascular. Universidad Complutense de Madrid. Directores: Santiago Lamas y Patricia Rodríguez
  • Rosa Bretón Romero (2013). Redox Signaling Responses to Laminar Shear Stress in vascular endothelial cells. Universidad Autónoma de Madrid. Director:Santiago Lamas
  • David Lagares Salto (2012) Implicaciones Fisiopatológicas y Terapeuticas del eje TGF-beta/ET-1 y la Quinasa de Adhesión Focal en los procesos Fibróticos. Universidad Autónoma de Madrid. Directores: Santiago Lamas Peláez y Fernando Rodríguez Pascual.

Patentes:

  • Solicitud Patente Europea "Compounds for prevention and/or treatment of fibrotic diseases" Application No/Patent No 14382239.3-1401
  • Solicitud internacional de la patente 201031547 “Uso de Dlk1 como inhibidor de angiogénesis”, diciembre 2011.

Organización de actividades I + D:

  • Workshop "Redox Biology as a major drive to the undestandidng of pathophysiology : Contibutions from the CONSOLREDOX network". Salamanca. Abril 2018
  • "Redox signaling and oxidative stress in health and disease IV Spanish and Portuguese meeting on free radicals" Valencia. Junio 2012
  • "Workshop on Gasotransmitters in health and disease" Madrid. Enero 2012
  • "XVII Simposio Internacional del Instituto "Reina Sofía" de Investigaciones Nefrológicas". Noviembre 2011
  • "Current Trends In Biomedicine. Molecular and Cellular Bases of Redox Signaling and Oxidative Stress: Implications in Biomedicine". Universidad Internacional de Andalucía. Simposium Internacional Baeza. Noviembre 2011
  • Curso de Verano "La fibrosis tisular en la enfermedad humana". Fundación General de la Universidad de Álcala de Henares. Septiembre 2012.

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