Implicaciones patofisiológicas de las redes de señalización de receptores acoplados a proteínas G

Resumen de Investigación:

El objetivo global de nuestro grupo es comprender mejor las implicaciones fisiopatológicas de las redes de señalización de los receptores acoplados a proteínas G (GPCR), con énfasis en el papel del nodo de señalización GRK2 en el inicio o progresión de determinadas enfermedades y los mecanismos moleculares involucrados.  Los niveles de GRK2 están alterados en humanos en patologías cardiovasculares y metabólicas prevalentes y en ciertos tumores. Por lo tanto,comprender mejor la base molecular de los cambios en la expresión de GRK2 y su impacto funcional es fundamental para evaluar la viabilidad de GRK2 como un biomarcador de diagnóstico útil y / o diseñar nuevas estrategias terapéuticas basadas en la modulación de la actividad, niveles o interacciones específicas de esta proteína. 

Además de su papel canónico como regulador de GPCR, GRK2 puede interactuar directamente y/o fosforilar componentes no GPCR de las cascadas de transducción. Nuestro laboratorio ha sido pionero en desvelar el complejo "interactoma" de GRK2, identificando nuevos mecanismos de regulación de su actividad, expresión y estabilidad, descubriendo nuevos sustratos de GRK2, y caracterizando la implicación de GRK2 en varios procesos celulares y situaciones fisiopatológicas relevantes (angiogénesis, cáncer de mama, hipertensión, ciclo celular, migración, resistencia a la insulina). Mediante el uso de modelos celulares y de ratón con dosis alteradas de GRK2 en tipos celulares específicos, pretendemos profundizar en los estímulos y mecanismos que desencadenan cambios en la expresión/funcionalidad de GRK2, en el impacto de la alteración de GRK2 en el inicio y/o progresión de distintas enfermedades, y en la "integración fenotípica" de las funciones de GRK2 canónicas y no canónicas específicas de tipo celular en condiciones patológicas.

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Figura 1.

Las principales líneas de investigación de nuestro grupo son las siguientes:

  • Explorar el papel de GRK2 como un oncomodulador en distintos contextos tumorales (carcinoma de mama, colon, células escamosas) y en diferentes tipos de células del microambiente tumoral (células transformadas, macrófagos y células endoteliales). Estamos tratando de entender cómo alteraciones en las redes gobernadas por GRK2, taleds como señalización por receptores de factores de crecimiento y su crosstalk con GPCR (quimioquinas, adrenérgicos, estrógenos, prostaglandinas y receptores de nutrientes) presentes en el microambiente tumoral, y otros ejes de señalización como HDAC6 / Pin1 o factores EMT, fomentan las características distintivas del cáncer (proliferación, supervivencia, invasión, acetiloma celular y reprogramación metabólica, homeostasis epidérmica alterada).

  • Investigar el papel de GRK2 en las patologías y co-morbilidades relacionadas con la resistencia a la insulina (diabetes, obesidad, NAFLD, cardiovascular) a través de la modulación integrada de las cascadas de insulina y de los GPCR clave que controlan la homeostasis metabólica o la detección de nutrientes. También abordamos el papel específico de GRK2 en las células mieloides en la remodelación cardíaca y la resistencia a la insulina sistémica, así como la participación de GRK2 en el dimorfismo sexual en contextos cardíacos y metabólicos.

Estos objetivos de investigación implican colaboraciones activas con otros IPs de nuestra Unidad en el CBMSO, así como a través de nuestra participación en redes internacionales y nacionales (ITN Oncornet 2.0, programa H2020-MSCA, CIBER Cardiovascular (CIBER-CV, ISCIII), Red de Biomedicina Inflamune Madrid), así como nuestra adscripción al Instituto de Investigación Sanitaria La Princesa.

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Figura 2.

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* Para llamadas desde el exterior a la extension xxxx se debe marcar: 34 91196xxxx
ApellidosNombreLaboratorioExt.*e-mailCategoría profesional
Asensio LópezAlejandro3204640Titulado Superior Grado de Doctor
García HigueraIrene3214651irene.garcia(at)cbm.csic.esProfesor Contratado Universidad, GA
Mayor MenéndezFederico3204626fmayor(at)cbm.csic.esCatedrático Universidad, GA
Natalia JaroszewiczSara3204652Estudiante TFG
Ortega JimenezAlba3204652alba.ortega(at)cbm.csic.esContratado CIBER
Ramos BarbeitoPaula3204652pramos(at)cbm.csic.esTitulado Sup.de Actividades Técn. y Profes. GP1

Publicaciones relevantes:

  • GRK2 levels in myeloid cells modulate adipose-liver crosstalk in high fat diet-induced obesity. Vila-Bedmar R, Cruces-Sande M, Arcones AC, Willemen HLDM, Prieto P, Moreno-Indias I, Díaz-Rodríguez D, Francisco S, Jaén RI, Gutiérrez-Repiso C, Heijnen CJ, Boscá L, Fresno M, Kavelaars A, Mayor F Jr*, Murga C. * (*, corresponding authors), Cell. Mol. Life Sci. (2020) doi:10.1007/s00018-019-03442-5
  • G-protein-coupled receptor kinase 2 safeguards epithelial phenotype in head and neck squamous cell carcinomas. Palacios-García J, Sanz-Flores M, Asensio A, Alvarado R, Rojo-Berciano S, Stamatakis K, Paramio JM, Cano A, Nieto MÁ, García-Escudero R*, Mayor F Jr*, Ribas C. * (*, corresponding authors), Int J Cancer. (2019) Dec 18. doi: 10.1002/ijc.32838.
  • Degradation of GRK2 and AKT is an early and detrimental event in myocardial ischemia/reperfusion.Penela P, Inserte J, Ramos P, Rodriguez-Sinovas A, Garcia-Dorado D, Mayor F Jr. , EBioMedicine 48:605-618 (2019)
  • G protein-coupled receptor kinase 2 (GRK2) as a multifunctional signaling hub. Penela P, Ribas C, Sánchez-Madrid F, Mayor F Jr. Cell Mol Life Sci. 76(22):4423-4446 (2019)
  • G protein-coupled receptor kinases (GRKs) in tumorigenesis and cancer progression: GPCR regulators and signaling hubs. Nogués L, Palacios-García J, Reglero C, Rivas V, Neves M, Ribas C, Penela P, Mayor F Jr. ,Semin Cancer Biol. 48:70-90 (2018)
  • Mayor F Jr, Cruces-Sande M, Arcones AC, Vila-Bedmar R, Briones AM, Salaices M, Murga C. G protein coupled receptor kinase 2 (GRK2) as an integrative signalling node in the regulation of cardiovascular function and metabolic homeostasis. Cell Signal. 41:25-32 (2018)
  • Nogués L, Reglero C, Rivas V, Salcedo A, Lafarga V, Neves M, Ramos P, Mendiola M, Berjón A, Stamatakis K, Zhou XZ, Lu KP, Hardisson D, Mayor F *, Penela P* (*, corresponding authors). G Protein-coupled Receptor Kinase 2 (GRK2) Promotes Breast Tumorigenesis Through a HDAC6-Pin1 Axis. EBioMedicine.13:132-145 (2016)
  • Lucas E, Vila-Bedmar R, Arcones AC, Cruces-Sande M, Cachofeiro V, Mayor F Jr, Murga C. Obesity-induced cardiac lipid accumulation in adult mice is modulated by G protein-coupled receptor kinase 2 levels. Cardiovasc Diabetol;15(1):155 (2016).
  • Vila-Bedmar R, Cruces-Sande M, Lucas E, Willemen HL, Heijnen CJ, Kavelaars A, Mayor F Jr*, Murga C* (*, corresponding authors). Reversal of diet-induced obesity and insulin resistance by inducible genetic ablation of GRK2. Science Signaling, 8(386):ra73 (2015).
  • P. Penela, L. Nogués and F. Mayor jr. Role of G protein-coupled receptor kinases in cell migration. Current Opinion in Cell Biology 27, 10-17 (2014).

Patentes:

  • New phosphorylation site of mitogen-activated protein kinases, modified proteins and applications EP 1899461B1 /WO 2007/028430 Awarded 2010.
  • p38 inhibitor peptides and applications. PCT/ES2011/070774.
  • Protection of the effects of p38 inhibitory compounds. PCT/ES2012/070762.

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