Implicaciones patofisiológicas de las redes de señalización de receptores acoplados a proteínas G
Resumen de Investigación:
El objetivo global de nuestro grupo es comprender mejor las implicaciones fisiopatológicas de las redes de señalización de los receptores acoplados a proteínas G (GPCR), con énfasis en el papel del nodo de señalización GRK2 en el inicio o progresión de determinadas enfermedades y los mecanismos moleculares involucrados. Los niveles de GRK2 están alterados en humanos en patologías cardiovasculares y metabólicas prevalentes y en ciertos tumores. Por lo tanto,comprender mejor la base molecular de los cambios en la expresión de GRK2 y su impacto funcional es fundamental para evaluar la viabilidad de GRK2 como un biomarcador de diagnóstico útil y / o diseñar nuevas estrategias terapéuticas basadas en la modulación de la actividad, niveles o interacciones específicas de esta proteína.
Además de su papel canónico como regulador de GPCR, GRK2 puede interactuar directamente y/o fosforilar componentes no GPCR de las cascadas de transducción. Nuestro laboratorio ha sido pionero en desvelar el complejo "interactoma" de GRK2, identificando nuevos mecanismos de regulación de su actividad, expresión y estabilidad, descubriendo nuevos sustratos de GRK2, y caracterizando la implicación de GRK2 en varios procesos celulares y situaciones fisiopatológicas relevantes (angiogénesis, cáncer de mama, hipertensión, ciclo celular, migración, resistencia a la insulina). Mediante el uso de modelos celulares y de ratón con dosis alteradas de GRK2 en tipos celulares específicos, pretendemos profundizar en los estímulos y mecanismos que desencadenan cambios en la expresión/funcionalidad de GRK2, en el impacto de la alteración de GRK2 en el inicio y/o progresión de distintas enfermedades, y en la "integración fenotípica" de las funciones de GRK2 canónicas y no canónicas específicas de tipo celular en condiciones patológicas.
Figura 1.
Las principales líneas de investigación de nuestro grupo son las siguientes:
- Explorar el papel de GRK2 como un oncomodulador en distintos contextos tumorales (carcinoma de mama, colon, células escamosas) y en diferentes tipos de células del microambiente tumoral (células transformadas, macrófagos y células endoteliales). Estamos tratando de entender cómo alteraciones en las redes gobernadas por GRK2, taleds como señalización por receptores de factores de crecimiento y su crosstalk con GPCR (quimioquinas, adrenérgicos, estrógenos, prostaglandinas y receptores de nutrientes) presentes en el microambiente tumoral, y otros ejes de señalización como HDAC6 / Pin1 o factores EMT, fomentan las características distintivas del cáncer (proliferación, supervivencia, invasión, acetiloma celular y reprogramación metabólica, homeostasis epidérmica alterada).
- Investigar el papel de GRK2 en las patologías y co-morbilidades relacionadas con la resistencia a la insulina (diabetes, obesidad, NAFLD, cardiovascular) a través de la modulación integrada de las cascadas de insulina y de los GPCR clave que controlan la homeostasis metabólica o la detección de nutrientes. También abordamos el papel específico de GRK2 en las células mieloides en la remodelación cardíaca y la resistencia a la insulina sistémica, así como la participación de GRK2 en el dimorfismo sexual en contextos cardíacos y metabólicos.
Estos objetivos de investigación implican colaboraciones activas con otros IPs de nuestra Unidad en el CBMSO, así como a través de nuestra participación en redes internacionales y nacionales (ITN Oncornet 2.0, programa H2020-MSCA, CIBER Cardiovascular (CIBER-CV, ISCIII), Red de Biomedicina Inflamune Madrid), así como nuestra adscripción al Instituto de Investigación Sanitaria La Princesa.
Figura 2.
| Apellidos | Nombre | Laboratorio | Ext.* | Categoría profesional | |
|---|---|---|---|---|---|
| Asensio López | Alejandro | 320 | 4640 | Titulado Sup.Inv.y Laboratorio | |
| Carretero Jiménez | Sergio | 320 | 4626 | Estudiante TFM | |
| Carriles Moar | Irene | 304 | 4656 | Titulado Sup.Inv.y Laboratorio | |
| Delgado Arévalo | Cristina | 320 | 4652 | cdelgado(at)cbm.csic.es | Titulado Sup.de Actividades Técn. y Profes. GP1 |
| García Higuera | Irene | 320 | 4640 | irene.garcia(at)cbm.csic.es | Profesor Contratado Doctor Universidad, GA |
| Marcos Zapatero | Guillermo | 304 | 4656 | gmarcos(at)cbm.csic.es | Contrato Predoctoral |
| Marolda | Viviana | 320 | 4652 | vmarolda(at)cbm.csic.es | Titulado Sup.de Actividades Técn. y Profes. GP1 |
| Mayor Menéndez | Federico | 320 | 4626 | fmayor(at)cbm.csic.es | Catedrático Universidad, GA |
| Reglero Real | Natalia | 304 | 4498 | nreglero(at)cbm.csic.es | Investigador Doctor |
| Santos Clemente | Rocío | 320 | 4652 | rocio.santos(at)cbm.csic.es | Contrato Predoctoral |
| Ziegler | María | 304 | 4656 | Becario Erasmus |
Publicaciones relevantes:
- GRK2 levels in myeloid cells modulate adipose-liver crosstalk in high fat diet-induced obesity. Vila-Bedmar R, Cruces-Sande M, Arcones AC, Willemen HLDM, Prieto P, Moreno-Indias I, Díaz-Rodríguez D, Francisco S, Jaén RI, Gutiérrez-Repiso C, Heijnen CJ, Boscá L, Fresno M, Kavelaars A, Mayor F Jr*, Murga C. * (*, corresponding authors), Cell. Mol. Life Sci. (2020) doi:10.1007/s00018-019-03442-5
- G-protein-coupled receptor kinase 2 safeguards epithelial phenotype in head and neck squamous cell carcinomas. Palacios-García J, Sanz-Flores M, Asensio A, Alvarado R, Rojo-Berciano S, Stamatakis K, Paramio JM, Cano A, Nieto MÁ, García-Escudero R*, Mayor F Jr*, Ribas C. * (*, corresponding authors), Int J Cancer. (2019) Dec 18. doi: 10.1002/ijc.32838.
- Degradation of GRK2 and AKT is an early and detrimental event in myocardial ischemia/reperfusion.Penela P, Inserte J, Ramos P, Rodriguez-Sinovas A, Garcia-Dorado D, Mayor F Jr. , EBioMedicine 48:605-618 (2019)
- G protein-coupled receptor kinase 2 (GRK2) as a multifunctional signaling hub. Penela P, Ribas C, Sánchez-Madrid F, Mayor F Jr. Cell Mol Life Sci. 76(22):4423-4446 (2019)
- G protein-coupled receptor kinases (GRKs) in tumorigenesis and cancer progression: GPCR regulators and signaling hubs. Nogués L, Palacios-García J, Reglero C, Rivas V, Neves M, Ribas C, Penela P, Mayor F Jr. ,Semin Cancer Biol. 48:70-90 (2018)
- Mayor F Jr, Cruces-Sande M, Arcones AC, Vila-Bedmar R, Briones AM, Salaices M, Murga C. G protein coupled receptor kinase 2 (GRK2) as an integrative signalling node in the regulation of cardiovascular function and metabolic homeostasis. Cell Signal. 41:25-32 (2018)
- Nogués L, Reglero C, Rivas V, Salcedo A, Lafarga V, Neves M, Ramos P, Mendiola M, Berjón A, Stamatakis K, Zhou XZ, Lu KP, Hardisson D, Mayor F *, Penela P* (*, corresponding authors). G Protein-coupled Receptor Kinase 2 (GRK2) Promotes Breast Tumorigenesis Through a HDAC6-Pin1 Axis. EBioMedicine.13:132-145 (2016)
- Lucas E, Vila-Bedmar R, Arcones AC, Cruces-Sande M, Cachofeiro V, Mayor F Jr, Murga C. Obesity-induced cardiac lipid accumulation in adult mice is modulated by G protein-coupled receptor kinase 2 levels. Cardiovasc Diabetol;15(1):155 (2016).
- Vila-Bedmar R, Cruces-Sande M, Lucas E, Willemen HL, Heijnen CJ, Kavelaars A, Mayor F Jr*, Murga C* (*, corresponding authors). Reversal of diet-induced obesity and insulin resistance by inducible genetic ablation of GRK2. Science Signaling, 8(386):ra73 (2015).
- P. Penela, L. Nogués and F. Mayor jr. Role of G protein-coupled receptor kinases in cell migration. Current Opinion in Cell Biology 27, 10-17 (2014).
Patentes:
- New phosphorylation site of mitogen-activated protein kinases, modified proteins and applications EP 1899461B1 /WO 2007/028430 Awarded 2010.
- p38 inhibitor peptides and applications. PCT/ES2011/070774.
- Protection of the effects of p38 inhibitory compounds. PCT/ES2012/070762.
