Papel de la bioenergética mitocondrial sobre el “secretoma” del músculo esquelético durante el ejercicio y en patología

Resumen de Investigación:

He empezado mi carrera científica en Italia, bajo la supervisión de los Profesores F. Moroni y A. Chiarugi en la Escuela de Medicina de la Universitá degli Studi di Firenze, Italia. Desde entonces mi investigación se ha centrado en el estudio y la caracterización del metabolismo energético y su implicación en  patología. En 2009 elegí para mi primer postdoc el laboratorio del Profesor J.M. Cuezva (UAM), líder en el estudio de la bioenergética mitocondrial y con el cual todavía colaboro.

Hoy en día se conoce que la mitocondria juega un papel fundamental en la fisiología de la célula eucariota, que va más allá de la producción de energía biológica, regulando la señalización celular, la termogénesis, la inmunidad y el metabolismo de aminoácidos y ácidos grasos.  Por esta razón, en la actualidad varios estudios están encaminados a la identificación de los enlaces moleculares y estructurales entre las varias funciones de la mitocondria. Un proceso clave en la integración de estas funciones es la por fosforilación oxidativa (EMBO J, 2014).  En el laboratorio hemos descrito cómo su regulación define el metabolismo energético de la célula (Mol Cell, 2012) y en  la inflamación  tisular (Cell Reports, 2017). Más recientemente se ha puesto de manifiesto cómo la modulación de la fosforilación oxidativa controla la homeostasia celular del músculo esquelético, contribuyendo a la aparición de la  resistencia a  insulina (Diabetologia 2017).

 El principal objetivo de mi investigación actual (que en el pasado ha sido apoyada por becas competitivas como la Juan de la Cierva y la AECC y actualmente está siendo financiada por el Programa Ramón y Cajal) es profundizar en el conocimiento de la biología  celular  de  la mitocondria  y su  implicación  en  patologías metabólicas y enfermedades raras del músculo esquelético. El objetivo final de estos estudios que incluyen varias colaboraciones internacionales (Welcome Trust, UK; UCSD, EEUU) es “traslacional” y consiste en la identificación de nuevos aspectos mitocondriales limitantes en la homeostasia tisular, el desarrollo de modelos animales para estudios preclínicos y la identificación de tratamientos innovadores que tengan el metabolismo energético como diana.

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Estamos intentando definir cómo disfunciones en la actividad mitocondrial del músculo esquelético actúan de manera autocrina, paracrina y endocrina sobre el metabolismo de otros tejidos. Nuestro objetivo final es la identificación de aspectos de la actividad mitocondrial que sean limitantes en la homeostasia de diferentes órganos en diferentes contextos.

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ApellidosNombreLaboratorioExt.*e-mailCategoría profesional
Formentini Laura3264648lformentini(at)cbm.csic.esTitulado Sup.de Actividades Técn. y Profes. GP1
Sánchez GonzálezCristina3264648Titulado Sup.de Actividades Técn. y Profes. GP1

Publicaciones relevantes:

  • Formentini L*, Ryan AJ, Gálvez-Santisteban M, Carter L, Taub P, Lapek JD Jr, Gonzalez DJ, Villarreal F, Ciaraldi TP, Cuezva JM, Henry RR. Mitochondrial H+-ATP synthase in human skeletal muscle: contribution to dyslipidaemia and insulin resistance. Diabetologia. 2017 Oct;60(10):2052-2065 Impact factor: 7.2; (*: corresponding author)
  • Formentini L, Santacatterina F, Núñez de Arenas C, Stamatakis K, López-Martínez D, Logan A, Fresno M, Smits R, Murphy MP, Cuezva JM. Mitochondrial ROS Production Protects the Intestine from Inflammation through Functional M2 Macrophage Polarization. Cell Rep. 2017 May 9;19(6):1202-1213. Impact factor: 8.2
  • Formentini L*, Santacatterina F*, Sánchez-Cenizo L*, Mobasher MA, Casas E, Rueda CB, Martínez-Reyes I, Núñez de Arenas C, García-Bermúdez J, Zapata JM, Sánchez-Aragó M, Satrústegui J, Valverde ÁM, Cuezva JM. Down-regulation of oxidative phosphorylation in the liver by expression of the ATPase inhibitory factor 1 induces a tumor-promoter metabolic state. Oncotarget. 2016 Jan 5;7(1):490-508. Impact factor: 6.2(* equally contributed)
  • Formentini L, Pereira MP, Sánchez-Cenizo L, Santacatterina F, Lucas JJ, Navarro C, Martínez-Serrano A and Cuezva JM. In vivo inhibition of the mitochondrial H+-ATP synthase in neurons promotes metabolic preconditioning. EMBO J. 2014 Apr 1; 33(7):762-78. Impact factor: 12.2
  • Formentini L*, Sánchez-Aragó M*, Martínez-Reyes I, García-Bermudez J, Santacatterina F, Sánchez-Cenizo L, Willers I, Nájera L, Juarránz A, López E, Clofent J, Navarro C, Espinosa E and Cuezva J.M. Regulation and clinical relevance of IF1 in human carcinomas. Oncogenesis 2013 Apr 22;2:e46. Impact Factor: 5 (* equally contributed)
  • Formentini L.*, Sanchez Aragó M*, J.M. Cuezva. Mitochondria-mediated energy adaption in cancer: The H+-ATP synthase-geared switch in human tumors. Antioxidants & Redox Signaling, 2013 Jul 20;19(3):285-98. (* equally contributed). Impact Factor: 8.2.
  • Formentini L, Sanchez Aragó M, Sanchez-Cenizo L, Cuezva J.M. The mitochondrial ATPase Inhibitory Factor 1 (IF1) triggers a ROS-mediated retrograde pro-survival and proliferative response. Mol Cell. 2012 Mar 30;45(6):731-42.  ImpactFactor: 15.4.
  • Pittelli M, Formentini L, Faraco G, Lapucci A, Rapizzi E, Cialdai F, Romano G, Moneti G, Moroni F, Chiarugi A. Inhibition of nicotinamide phosphoribosyl transferase: cellular bioenergetics reveals a mitochondrial insensitive NAD pool. J.Biol.Chem, 2010 Oct 29;285(44):34106-14. ImpactFactor: 5.3.
  • Sánchez-Cenizo L, Formentini L, Aldea M, Ortega A, García-Huerta P, Sánchez-Aragó  M and Cuezva JM. The expression of IF1 inhibits the mitochondrial H+-ATP synthase and mediates the metabolic shift of cells to a Warburg phenotype. J.Biol.Chem, 2010 Aug 13;285(33):25308-13.  ImpactFactor: 5.3.
  • Formentini L, Macchiarulo A, Cipriani G, Camaioni E, Rapizzi E, Pellicciari R, Moroni F, Chiarugi A Poly(ADP-ribose) catabolism triggers AMP-dependent mitochondrial energy failure. J. Biol Chem, 2009 Jun 26;284(26):17668-76. ImpactFactor: 5.3.
  • Formentini L, Moroni F and Chiarugi A. Detection and pharmacological modulation of nicotinamide mononucleotide (NMN) in vitro and in vivo. Biochem Pharmacol, 2009 May 15;77(10):1612-20. ImpactFactor: 4.9
  • Formentini L, Arapitsas P, Pittelli M, Giovannelli, L, Menichetti S, Romani A, Moroni F, Chiarugi A. Mono-galloyl glucose derivatives are potent poly(ADP-ribose) glycohydrolase (PARG) inhibitors and partially reduce PARP-1-dependent cell death. Br J. Pharmacol, 2008 Dec;155(8):1235-49. ImpactFactor: 6.8

Tesis doctorales:

  • Cristina Sánchez González. En curso
  • Cristina Nuevo Tapioles. Abril 2019, sobresaliente cum laude. (Co-dirección con J.M. Cuezva)

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