Inestabilidad genómica y predisposición al cancer
Resumen de investigación:
La estabilidad del genoma es esencial para la supervivencia de todos los organismos, lo que permite que las células transmitan fielmente información genética de generación en generación. Preservar la estabilidad del genoma también es fundamental para prevenir enfermedades como el cáncer.
Nuestro laboratorio examina los mecanismos celulares (vías de reparación del ADN) que actúan para preservar la integridad del genoma. En particular, estamos interesados en la recombinación homóloga (HR), un mecanismo que repara lesiones especialmente toxicas como las roturas de ADN de doble cadena, así como lesiones en la horquilla de replicación. Para ello, utilizamos como modelo la proteína de susceptibilidad al cáncer de mama BRCA2 mediadora en este proceso.
Las mutaciones en BRCA2 predisponen al cáncer de mama y ovario con alta penetrancia y también están vinculadas a otros tipos de cáncer como el de próstata o de páncreas, así como al síndrome de predisposición al cáncer llamado anemia de Fanconi. Por tanto, con este modelo esperamos arrojar luz sobre el vínculo entre las mutaciones BRCA2, la inestabilidad del genoma y la predisposición al cáncer.
Preguntas generales:
- ¿Cuáles son los diferentes mecanismos que BRCA2 (y proteínas asociadas) utilizan para promover la HR en el contexto de roturas de doble cadena del ADN (DSB) y de estrés replicativo?
- ¿Cómo se coordinan los mecanismos de integridad cromosómica de la célula a través del ciclo celular?
- ¿Qué mutaciones en BRCA2 predisponen al cáncer y por qué?
Nuestras herramientas:
Utilizamos una combinación de bioquímica, biología celular, técnicas "ómicas" y herramientas genéticas, en particular, variantes de BRCA2 de significado desconocido (VUS) detectadas en pacientes de cáncer de mama hereditario.
Figura 1. Representación del análisis funcional de BRCA2 VUS detectados en pacientes con cáncer de mama y su posible impacto en el descubrimiento de nuevas funciones. Además de ayudar a comprender mejor los mecanismos de mantenimiento de la integridad genómica, esta caracterización puede ser relevante para la reclasificación de VUS y por tanto para el diagnostico y prevención del cáncer en pacientes y sus familias. A su vez, estas nuevas actividades de BRCA2 o nuevas proteínas asociadas, puede conducir al descubrimiento de vulnerabilidades que podrían explotarse para el tratamiento del cáncer. DSB: roturas de doble cadena de ADN; RNAPII, ARN polimerasa II. Figura creada con BioRender.com.
Con este abordaje esperamos arrojar luz sobre las múltiples funciones de BRCA2 en la integridad cromosómica y al mismo tiempo ayudar a reclasificar variantes BRCA2 en patógenas o benignas. En última instancia, esperamos que nuestra investigación abra nuevas vías terapéuticas (Figura 1).
Si quieres saber mas de las oportunidades de trabajo en nuestro laboratorio mira los anuncios en el apartado Otros o escribe directamente a Aura Carreira acarreira@cbm.csic.es
https://conexion-cancer.csic.es/
Twitter: @auracarreiralab
| Apellidos | Nombre | Laboratorio | Ext.* | Categoría profesional | |
|---|---|---|---|---|---|
| Álvaro Aranda | Lucía | 322 | 4827 | lucia.alvaro(at)cbm.csic.es | Titulado Sup. Actividades Tecn. y Prof.GP1 |
| Bellido Carreras | Natividad | 322 | 4827 | nbellido(at)cbm.csic.es | M3 66,66% |
| Carreira Moreno | Aura | 322 | 4497 | acarreira(at)cbm.csic.es | E. Investigadores Científicos de Organismos Públicos |
| Chaaban | Rady | 322 | 4827 | Estudiante | |
| Escalona Noguero | Carmen | 322 | 4827 | cescalona(at)cbm.csic.es | M2 66,66% |
| Gómez Escudero | Jesús | 322 | 4497 | jesus.gomez(at)cbm.csic.es | Doctor FC3 indef. |
| Hernando Herrera | Irene | 322 | 4827 | irene.hernando(at)cbm.csic.es | M3 Predoc.formación |
| Sridhara | S R Chaitanya | 322 | 4827 | srchaitanya(at)cbm.csic.es | M3 |
- Alvaro-Aranda L, Petitalot A, Djeghmoum Y, Panigada D, Singh JK, Ehlén Å, Vugic D, Martin C, Miron S, Contreras-Perez A, Nhiri N, Boucherit V, Lafitte P, Dumoulin I, Rouleau E, Jacquet E, Feliubadaló L, Del Valle J, Stoppa-Lyonnet D, Zinn-Justin S, Lázaro C, Caputo SM, Carreira A. The BRCA2 R2645G variant increases DNA binding and induces hyper-recombination. Nucleic Acids Res. 2023 Dec 24;. doi: 10.1093/nar/gkad1222.
- Mishra AP, Hartford S, Chittela RK, Sahu S, Kharat SS, Alvaro-Aranda L, Contreras-Perez A, Sullivan T, Martin BK, Albaugh M, Southon E, Burkett S, Karim B, Carreira A, Tessarollo L, Sharan SK. Characterization of BRCA2 R3052Q variant in mice supports its functional impact as a low-risk variant. Cell Death Dis. 2023 Nov 18;14(11):753. doi: 10.1038/s41419-023-06289-8.
- Minello A, Carreira A. BRCA1/2 Haploinsufficiency: Exploring the Impact of Losing one Allele. J Mol Biol. 2023 Sep 14;:168277. doi: 10.1016/j.jmb.2023.168277. Review.
- Replication gap suppression depends on the double-strand DNA binding activity of BRCA2. Nat Commun. 14(1):446.
- Sessa G, Ehlén Å, von Nicolai C, Carreira A (2021). Missense Variants of Uncertain Significance: A Powerful Genetic Tool for Function Discovery with Clinical Implications. Cancers (Basel) 13(15):3719.
- Julien M, Ghouil R, Petitalot A, Caputo SM, Carreira A, Zinn-Justin S. (2021). Intrinsic Disorder and Phosphorylation in BRCA2 Facilitate Tight Regulation of Multiple Conserved Binding Events. Biomolecules; 11(7):1060.
- Ehlén Å, Sessa G, Zinn-Justin S, Carreira A. (2021). The phospho-dependent role of BRCA2 on the maintenance of chromosome integrity. Cell Cycle; 20(8):731-741.
- Sessa G*, Gómez-González B*, Silva S, Pérez-Calero C, Beaurepere R, Barroso S, Martineau S, Martin C, Ehlén Å, Martínez JS, Lombard B, Loew D, Vagner S, Aguilera A#, Carreira A#. (* equal contribution, # corresponding author) (2021) BRCA2 promotes DNA-RNA hybrid resolution by DDX5 helicase at DNA breaks to facilitate their repair. EMBO J; 40(7):e106018.
- D Vugic, Å Ehlén, A Carreira (2021): Book: Homologous Recombination: Monitoring Homologous Recombination Activity in Human Cells Methods in Molecular Biology 2153, 115-126 Humana Press Springer ISBN 978-1-0716-0643-8
- Ehlén Å, Martin C*, Julien M*, Miron S*, Theillet FX, Ropars V, Sessa G, Beaurepere R, Boucherit V, Duchambon P, El Marjou A, Zinn-Justin S#, Carreira A#. (2020) (* equal contribution, #corresponding author) Proper chromosome alignment depends on BRCA2 phosphorylation by PLK1. Nature Commun.;11(1) 1-21
- Nicolai C, Ehlén Å, Martinez JS, Carreira A (2018): Chapter 19. Dissecting the Recombination Mediator Activity of BRCA2 Using Biochemical Methods. Methods in Enzymology v600 479-511 Academic Press Elsevier ISBN: 978-0-12-814429-9
- Shimelis H*, Mesman RLS*, von Nicolai C*, Ehlén Å*, Guidugli L, Martin C, Calléja FMGR, Meeks H, Hallberg E, Hinton J, Lilyquist J, Hu C, Aalfs CM, Aittomäki K, Andrulis I, Anton-Culver H, Arndt V, Beckmann MW, Benitez J, Bogdanova NV, Bojesen SE, Bolla MK, Borresen-Dale AL, Brauch H, Brennan P, Brenner H, Broeks A, Brouwers B, Brüning T, Burwinkel B, Chang-Claude J, Chenevix-Trench G, Cheng CY, Choi JY, Collée JM, Cox A, Cross SS, Czene K, Darabi H, Dennis J, Dörk T, Dos-Santos-Silva I, Dunning AM, Fasching PA, Figueroa J, Flyger H, García-Closas M, Giles GG, Glendon G, Guénel P, Haiman CA, Hall P, Hamann U, Hartman M, Hogervorst FB, Hollestelle A, Hopper JL, Ito H, Jakubowska A, Kang D, Kosma VM, Kristensen V, Lai KN, Lambrechts D, Marchand LL, Li J, Lindblom A, Lophatananon A, Lubinski J, Machackova E, Mannermaa A, Margolin S, Marme F, Matsuo K, Miao H, Michailidou K, Milne RL, Muir K, Neuhausen SL, Nevanlinna H, Olson JE, Olswold C, Oosterwijk JJC, Osorio A, Peterlongo P, Peto J, Pharoah PDP, Pylkäs K, Radice P, Rashid MU, Rhenius V, Rudolph A, Sangrajrang S, Sawyer EJ, Schmidt MK, Schoemaker MJ, Seynaeve C, Shah M, Shen CY, Shrubsole M, Shu XO, Slager S, Southey MC, Stram DO, Swerdlow A, Teo SH, Tomlinson I, Torres D, Truong T, van Asperen CJ, van der Kolk LE, Wang Q, Winqvist R, Wu AH, Yu JC, Zheng W, Zheng Y, Leary J, Walker L, Foretova L, Fostira F, Claes KBM, Varesco L, Moghadasi S, Easton DF, Spurdle A, Devilee P, Vrieling H, Monteiro ANA, Goldgar DE*, Carreira A*, Vreeswijk MPG*, Couch FJ*: (2017) (* equal contribution) BRCA2 hypomorphic missense variants confer moderate risks of breast cancer. Cancer Res. 77(11): 2789-2799.
- Nicolai C, Ehlén Å, Martin C, Zhang X, Carreira A. (2016). A second DNA binding site in human BRCA2 promotes homologous recombination. Nature Commun., 7(1) 1-8.
- Martinez JS*, von Nicolai C*, Kim T, Ehlén Å, Mazin AV, Kowalczykowski SC#, and Carreira A# (* equal contribution, #corresponding author) (2016) BRCA2 regulates DMC1-mediated recombination through the BRC repeats. Proc. Natl. Acad. Sci. USA; 113(13):3515-20.
- Martinez JS, Baldeyron C, Carreira A. (2015). Molding BRCA2 through its interacting partners. Cell Cycle;14(21):3389-95
- Guidugli L*, Carreira A*, Caputo SM*, Ehlén Å, Galli A, Monteiro AN, Neuhausen SL, Hansen TV, Couch FJ, Vreeswijk MP; ENIGMA consortium. (2014) (*equal contribution) Functional assays for analysis of variants of uncertain significance in BRCA2. Hum Mutat. 35(2):151-64.
- Carreira, A., and Kowalczykowski, S. C. (2011) Two classes of BRC repeats in BRCA2 promote RAD51 nucleoprotein filament function by distinct mechanisms. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 108(26):10448-53.
- Jensen, R., Carreira A., and Kowalczykowski S. C. (2010). Purified human BRCA2 stimulates RAD51 mediated recombination. Nature. 467(7316): 678-83.
- Carreira A, Hilario J, Amitani I, Baskin RJ, Shivji MK, Venkitaraman AR, Kowalczykowski SC. (2009) The BRC repeats of BRCA2 modulate the DNA-binding selectivity of RAD51. Cell 136(6):1032-43.
- Carreira A, Kowalczykowski SC. (2009) BRCA2: Shining light on the regulation of DNA-binding selectivity by RAD51. Cell Cycle. 8(21):3445-7.
- Anna Minello: Shedding light on the mechanisms of tumor formation linked to BRCA2 using two known pathogenic variants (2023) PhD with honors. Paris-Saclay University, France
- Isaac Dumoulin: Functional interaction between BRCA2 and a novel partner in the maintenance of genome integrity (2022) PhD with honors. Paris-Saclay University, France
- Domagoj Vugic: Interplay between the two DNA binding domains of BRCA2 (2021) PhD with honors. Paris-Saclay University, France
- Gaetana Sessa: Role of the interaction of BRCA2 and DDX5 in the DNA damage response (2020). PhD with honors. Paris-Saclay University, France
- Catharina von Nicolai: Characterization of a novel DNA binding domain in the N-terminus of BRCA2 (2016). PhD with honors. Paris-Saclay University, France
